MALATTIA DI KAWASAKI

Definizione e generalità:
La malattia di Kawasaki (MK) è una infiammazione acuta dei vasi di piccolo e medio calibro (“vasculite”) di tutti i distretti dell’organismo, che si manifesta con febbre, ingrandimento dei linfonodi a livello della regione del collo (“linfoadenomegalia”) e lesioni cutanee e mucose tipiche (per tale motivo, è anche definita come “sindrome linfo-cutaneo-mucosa”).
Si tratta di una condizione autolimitantesi, la cui eziologia non è ancora stata definita, che colpisce prevalentemente i bambini di età inferiore ai 5 anni, in particolar modo di sesso maschile (rapporto maschi-femmine 1.5:1).
Dal punto di vista cardiologico, essa può determinare la infiammazione e dilatazione delle arterie coronarie, ovvero dei vasi che irrorano il cuore.
Tale complicanza si verifica nel 25% circa dei bambini non adeguatamente trattati, e si riduce al 4% circa nei pazienti trattati tempestivamente.
Essa costituisce quindi la più frequente causa di cardiopatia acquisita nelle nazioni industrializzate ed è più frequente nelle popolazioni asiatiche, in particolare in quella giapponese.
L’incidenza annuale in Europa tra i bambini di età inferiore a 5 anni è di 1/12.500 – 1/11.000.
Nelle casistiche giapponesi, la mortalità della MK è inferiore allo 0.1% ed è determinata in particolar modo dalle complicanze cardiologiche.
A tutt’oggi, come già accennato, le cause della MK non sono ancora state chiarite. Sono state formulate alcune ipotesi, tra cui quella genetica, e sono stati individuati polimorfismi genetici che potrebbero conferire suscettibilità alla malattia.

Caratteristiche cliniche e diagnosi

La diagnosi di MK è clinica ed è caratterizzata dalla presenza di febbre per almeno 5 giorni (generalmente > 39°C), remittente, che in assenza di adeguata terapia può persistere da 1 a 3 settimane, e almeno 4 tra i seguenti segni (figura 1):

1) labbra secche, fissurate; lingua “a fragola”, eritema della mucosa orale e/o faringea
2) Congiuntivite bilaterale senza essudato
3) Rash cutaneo: maculopapulare, persistente e pruriginoso; eritrodermia diffusa o eritema multiforme
4) Eritema ed edema di mani e piedi nella fase acuta, seguiti da desquamazione periungueale nella fase subacuta
5) Linfoadenopatia cervicale generalmente unilaterale (“rigonfiamento” dei linfonodi della regione del collo).

Figura 1. Caratteristiche cliniche della MK “classica”. Pannello A, rash cutaneo; pannello B, congiuntivite in assenza di essudato; pannello C: lesioni del cavo orale con eritema della mucosa e fissurazione delle labbra; pannelli D ed E: eritema palmo-plantare generalmente accompagnato da rigonfiamento iniziale cui segue desquamazione nella fase subacuta; pannello F: adenopatia cervicale; pannello G: aneurismi coronarici giganti documentati alla risonanza magnetica (Ao: aorta; RCA aneurysm, aneurisma della coronaria destra con trombosi intraluminale non occlusiva (freccia gialla); LMCA aneurysm, aneurisma del tronco comune della coronaria sinistra; AoV, valvola aortica; RV, ventricolo destro; LV, ventricolo sinistro; pannello H: aneurismi delle arterie periferiche documentato alla risonanza magnetica con evidenza di aneurismi a carico delle arterie ascellare e succlavia e delle arterie iliaca e femorale (freccia gialla) (immagine tratta da da McCrindle BW et al, Circulation 2017).

Esistono inoltre forme “incomplete” o “atipiche” di MK, nel caso in cui siano presenti febbre prolungata di origine non definita associata a meno di 4 tra i segni clinici già menzionati e a reperti laboratoristici (indici di infiammazione aumentati, anemia, aumento del numero delle piastrine dopo il 7° giorno di febbre, aumento dei globuli bianchi, riduzione della albumina, aumento delle transaminasi epatiche, presenza di globuli bianchi nelle urine) ed ecocardiografici compatibili con la diagnosi di MK.

Possono associarsi altre manifestazioni cliniche tra cui: dolori articolari; diarrea, vomito, dolore addominale, epatite ed ittero, idrope della colecisti; estrema irritabilità, meningite asettica, paralisi del nervo facciale, disturbi dell’udito.

Il decorso clinico può essere diviso in tre fasi: acuta (1-2 settimane), caratterizzata da insorgenza della febbre e degli altri segni clinici di MK; subacuta (fino alla 4a settimana),caratterizzata da risoluzione della febbre, progressione delle lesioni cutanee (desquamazione delle estremità) e possibile insorgenza di dilatazione coronarica; di convalescenza (dalla 5a alla 8a settimana): ulteriore miglioramento clinico con normalizzazione dei indici laboratoristici di infiammazione.

Dal punto di vista cardiologico, la MK può manifestarsi con una infiammazione del pericardio, del miocardio, dell’endocardio e delle arterie coronarie (figura 2). Tali anomalie possono essere diagnosticate mediante l’esecuzione di un ecocardiogramma colorDoppler. Può inoltre esservi una dilatazione di altre arterie di medie dimensioni tra cui le arterie ascellare, succlavia, brachiale, femorale, iliaca, splancnica e mesenterica.

Per quanto riguarda la dilatazione delle arterie coronarie, essa viene classificata sulla base del sistema degli Z-score. Lo Z-score rappresenta il numero di deviazioni standard al di sopra o al di sotto del valore atteso, per un determinato parametro ecocardiografico, in base all’età, alla etnia, al sesso del paziente e alle sue caratteristiche antropometriche (peso ed altezza).
La classificazione delle dimensioni delle coronarie in base agli Z-score è la seguente:
1) Z-score <2: nessun coinvolgimento coronarico (dimensioni normali)
2) Z-score tra 2 e 2.5: dilatazione delle coronarie
3) Z-score maggiore o uguale a 2.5 e < 5: aneurisma di piccole dimensioni
4) Z-score maggiore o uguale a 5 e < 10 (o con valore assoluto < 8 mm): aneurisma di medie dimensioni
5) Z-score maggiore o uguale a 10 (o con valore assoluto maggiore o uguale a 8 mm): aneurisma di grandi dimensioni

Figura 2. Storia naturale della evoluzione delle anomalie coronariche nella MK (modificato da McCrindle BW et al, Circulation 2017).

Terapia
Nei pazienti con diagnosi di MK “completa” o “atipica”, è necessario somministrare terapia con:

1) Immunoglobuline entro i primi 10 giorni dall’insorgenza dei sintomi e prima possibile dopo la diagnosi, o dopo il 10° giorno di malattia in caso di persistenza della febbre, segni di infiammazione sistemica e valutazione ecocardiografica suggestiva di MK; in alcuni pazienti può essere necessario ripetere la somministrazione delle immunoglobuline in caso di recidiva e/o persistenza di febbre, a distanza di 36 ore dalla precedente somministrazione;

2) Aspirina: a dosaggio anti-infiammatorio fino a scomparsa della febbre; a seguire, a dosaggio antiaggregante da proseguirsi sino a 6-8 settimane dall’esordio nei pazienti senza alterazioni coronariche e da proseguirsi per tempo indefinito nei bambini con dilatazione coronarica persistente;

In caso di mancata risposta alla terapia con immunoglobuline, è possibile prendere in considerazione l’aggiunta di altri farmaci modulatori della risposta immunitaria quali ad esempio corticosteroidi, anticorpi monoclonali (Infliximab), antagonisti del recettore della interleuchina 1-beta (Anakinra).
In caso di grave dilatazione coronarica, può essere presa in considerazione l’aggiunta di:
secondo farmaco antiaggregante (Clopidogrel) o di terapia anticoagulante; terapia anti-scompenso cardiaco (beta-bloccanti ed ACE-inibitori, in particolare in caso di compromissione della funzione contrattile ventricolare); terapia con farmaci ipolipemizzanti (statine).

Prognosi
Il decorso clinico dei bambini con MK è estremamente variabile e dipende dal grado di interessamento coronarico. In particolare una percentuale di pazienti può presentare una recidiva di malattia. Nei pazienti senza dilatazione coronarica (valutata con ecocardiogramma) la prognosi è sostanzialmente benigna, mentre i pazienti con dilatazione coronarica persistente sono a rischio di eventi cardiovascolari gravi legati allo sviluppo di restringimenti e/o occlusione acuta o cronica delle coronarie, che possono manifestarsi con un infarto miocardico acuto.
In questo caso, i pazienti hanno necessità di sottoporsi a visite cardiologiche regolari con esecuzione di test strumentali per la ricerca di possibili segni di ischemia miocardica, secondo le tempistiche stabilite dalle linee guida internazionali. E’ inoltre di cruciale importanza il controllo dei fattori di rischio cardiovascolare (colesterolo alto, sedentarietà, sovrappeso corporeo, familiarità per cardiopatia ischemica…).